Neprilysin and organ dysfunction : biomarker and determinant of vasoreactivity in pathophysiological conditions
Néprilysine et dysfonction d'organe : biomarqueur et déterminant de la vasoréactivité en condition physiopathologique
Résumé
Neprilysin (NEP) inhibition appears to be a promising therapeutic approach in heart failure (HF). Indeed, sacubitril/valsartan (S/V) has shown its effectiveness in the treatment of HF with reduced ejection fraction (HFrEF) by reducing morbidity and mortality by ~20%. However, S/V mode of action remains partially unclear. Firstly, I studied the impact of S/V on the metabolism of natriuretic peptides (ANP and BNP) which are biomarkers routinely used in cardiology. This study was carried out on a cohort of 73 patients with HFrEF who were transitioned to S/V, and a population of healthy volunteers. This study showed that the glycosylation of natriuretic peptide precursors (proANP and proBNP) was impacted by S/V, with significant consequences on their measurements, partly explaining their unexpected evolution in patients treated with S/V. This work also led to an in-depth study of the metabolism of proANP which showed that: i) the production of ANP in HFrEF is sub-optimal due to epigenetic mechanisms which involve miRNAs, ii) that the action sacubitril is not restricted to NEP, and that iii) S/V restored and enhanced proANP. All of this work has not only provided a better understanding of the mode of action of S/V but also shed light on the pathophysiology of HFrEF. The second part of my project focused on the consequences of inhibition of NEP in septic shock. Inhibition of NEP causes vasodilation and low blood pressure, which are hallmarks of septic shock. In primates, BNP is an endogenous NEP inhibitor when > 916 pg/mL, and we hypothesised that this BNP-mediated NEP inhibition may play a role in worsening septic shock. In a rat model of septic shock, I showed that administration of human BNP at NEP-inhibitory concentrations caused an abrupt decrease in blood pressure, recapitulating the most severe forms of septic shock in humans. We have identified a molecule (X.Y.U.) which prevents this inhibition and partially reverses it in vitro. In rats, X.Y.U. also prevented the vasoplegic effects of BNP in septic shock. This work showed that BNP-mediated NEP inhibition could play a major pathophysiological role in the most severe forms of septic shock and that X.Y.U. is a promising therapeutic option. Finally, in the last part of this work of thesis I studied the role of NEP both as a biomarker of acute kidney injury (AKI) but also as a participant in its pathophysiology. Indeed, the activation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) as a pathophysiological pathway of renal aggression in the context of cardiac surgery remains debated. Urinary NEP being a potential biomarker of the occurrence of AKI and NEP limiting the activation of the RAAS, I explored the potential role of NEP in the control of RAAS in AKI in a cohort of patients hospitalized in intensive care following elective cardiac surgery with extracorporeal circulation (ECC). The results obtained show that plasma NEP is an early biomarker of the occurrence of AKI, that the RAAS is activated in AKI, but that NEP does not seem to impact the activation of the RAAS in this context. Nevertheless, this work suggests a possible benefit of sacubitril/valsartan in the treatment of AKI in this context. In conclusion, this work has clarified the pathophysiological role of NEP in different clinical contexts and shows that its inhibition is beneficial in HFrEF, possibly in AKI, but is harmful in septic shock. This work should open new therapeutic avenues, particularly in septic shock.
L'inhibition de la néprilysine (NEP) dans l'insuffisance cardiaque (IC) est un axe thérapeutique prometteur. En effet le sacubitril/valsartan (S/V) a montré son efficacité dans le traitement de l'IC chronique avec fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) réduite en réduisant la morbi-mortalité. Cependant le mode d'action de cette molécule reste peu connu. Tout d'abord, j'ai étudié l'impact du S/V sur le métabolisme des peptides natriurétiques (ANP et BNP) qui sont des biomarqueurs très utilisés en cardiologie. Cette étude a été réalisée sur une cohorte de 73 atteints d'IC à FEVG réduite chez lesquels le S/V a été introduit. Cette étude a montré que la glycosylation des précurseurs des peptides natriurétique (proANP et proBNP) était impactée par la S/V, avec des conséquences importantes sur les dosages de ces biomarqueurs, expliquant en partie leur évolution inattendue chez les patients atteints d'IC à FEVG réduite traités par S/V. Ce travail a également conduit à une étude approfondie du métabolisme du proANP qui a permis de montrer que : i) la production d'ANP dans l'IC à FEVG réduite est freinée par des mécanismes épigénétiques qui implique des miRNAs, ii) que l'action du sacubitril n'est pas restreint à la NEP, et que iii) le S/V permet de rétablir un métabolisme normal du proANP. L'ensemble de ces travaux a permis de mieux comprendre le mode d'action du S/V et éclaire sur la physiopathologie de IC à FEVG réduite. La seconde partie de mon projet s'est intéressé aux conséquences de l'inhibition de la NEP dans le choc septique. L'inhibition de la NEP provoque une vasodilatation et une diminution de la pression artérielle (PA) qui sont des aspects majeurs de la physiopathologie du choc septique. Chez les primates, le BNP est un inhibiteur endogène de la NEP quand > 916 pg/mL, et nous avons postulé que cette inhibition de la NEP par le BNP pouvait jouer un rôle dans l'aggravation du choc septique. Dans un modèle de choc septique chez le rat, j'ai montré que l'administration de BNP humain à des concentrations inhibitrice de la NEP provoquait une diminution brutale de la PA, récapitulant les formes les plus graves de choc septique chez l'homme. Nous avons identifié une molécule (X.Y.U.) qui prévient cette inhibition et la réverse partiellement in vitro. Chez le rat, X.Y.U. prévient également les effets vasoplégiants du BNP dans le choc septique. Ce travail a permis de montrer que l'inhibition endogène de la NEP par le BNP humain jouait un rôle physiopathologique majeur dans les formes les plus sévères de CS et que X.Y.U. est un option thérapeutique prometteuse. Enfin dans la dernière partie de ce travail j'ai étudié le rôle de la NEP comme biomarqueur de l'insuffisance rénale aiguë (IRA) et comme participant à sa physiopathologie. L'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) comme voie physiopathologique de l'agression rénale dans le contexte de chirurgie cardiaque reste débattu. La NEP urinaire étant un biomarqueur potentiel de la survenue d'une IRA et la NEP limitant l'activation du SRAA, j'ai exploré le rôle potentiel de la NEP dans le contrôle du SRAA dans l'IRA dans une cohorte de patients ayant subi une chirurgie cardiaque élective ave circulation extracorporelle. Les résultats montrent que la NEP plasmatique est un biomarqueur précoce de la survenue de l'IRA, que le SRAA est activé dans l'IRA, mais que la NEP ne semble pas impacter l'activation du SRAA dans ce contexte. Néanmoins, ces travaux suggèrent un intérêt possible du S/V dans le traitement de l'IRA dans ce contexte. En conclusion, ce travail a permis de préciser le rôle physiopathologique de la NEP dans différents contextes cliniques et montre que son inhibition est bénéfique dans l'IC à FEVG réduite, possiblement dans l'IRA, mais est délétère dans le choc septique. Ces travaux devraient permettre d'ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques, en particulier dans le choc septique.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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